Perspektyvus neurodegeneracinių ligų gydymo metodas: hiperbarinė deguonies terapija

Hiperbarinės deguonies terapijos (HBOT) supratimas

HBOT paprastai apima slėgio padidinimą iki daugiau nei 1 absoliutinės atmosferos (ATA) – slėgio jūros lygyje – 90–120 minučių, dažnai prireikiant kelių seansų, priklausomai nuo gydomos būklės. Padidintas oro slėgis pagerina deguonies tiekimą ląstelėms, o tai savo ruožtu stimuliuoja kamieninių ląstelių dauginimąsi ir sustiprina tam tikrų augimo faktorių tarpininkaujamus gijimo procesus.

Iš pradžių HBOT taikymas buvo pagrįstas Boyle'o-Marriotto dėsniu, kuris teigia, kad nuo slėgio priklausomas dujų burbuliukų sumažėjimas kartu su didelio deguonies kiekio audiniuose privalumais yra naudingas. Yra žinoma, kad HBOT sukeliama hiperoksinė būsena yra naudinga daugeliui patologijų, įskaitant nekrozinius audinius, radiacijos sukeltus sužalojimus, traumas, nudegimus, kompartmento sindromą ir dujų gangreną, be kitų, kurias išvardijo Povandeninės ir hiperbarinės medicinos draugija. Pažymėtina, kad HBOT taip pat parodė veiksmingumą kaip pagalbinis gydymas įvairiuose uždegiminių ar infekcinių ligų modeliuose, tokiuose kaip kolitas ir sepsis. Atsižvelgiant į priešuždegiminius ir oksidacinius mechanizmus, HBOT turi didelį potencialą kaip neurodegeneracinių ligų gydymo būdas.

 

Ikiklinikiniai hiperbarinės deguonies terapijos tyrimai neurodegeneracinėse ligose: įžvalgos iš 3×Tg pelių modelio

Vienas iš žymiausių tyrimųdaugiausia dėmesio skirta 3×Tg pelių Alzheimerio ligos (AL) modeliui, kuris parodė HBOT terapinį potencialą mažinant kognityvinius sutrikimus. Tyrime dalyvavo 17 mėnesių amžiaus 3×Tg pelių patinai, palyginti su 14 mėnesių amžiaus C57BL/6 pelių patinais, kurie buvo kontroliniai. Tyrimas parodė, kad HBOT ne tik pagerino kognityvinę funkciją, bet ir žymiai sumažino uždegimą, apnašų kiekį ir Tau fosforilinimą – svarbų procesą, susijusį su AL patologija.

Apsauginis HBOT poveikis buvo siejamas su neurouždegimo sumažėjimu. Tai įrodė mikroglijos proliferacijos, astrogliozės ir uždegimą skatinančių citokinų sekrecijos sumažėjimas. Šie duomenys pabrėžia dvejopą HBOT vaidmenį gerinant kognityvinę veiklą ir tuo pačiu metu mažinant su Alzheimerio liga susijusius neurouždegimo procesus.

Kitame ikiklinikiniame modelyje buvo panaudotos 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridino (MPTP) pelės, siekiant įvertinti HBOT apsauginius mechanizmus neuronų funkcijai ir motorinėms galimybėms. Rezultatai parodė, kad HBOT prisidėjo prie padidėjusio šių pelių motorinio aktyvumo ir sukibimo jėgos, koreliuodamas su mitochondrijų biogenezės signalizacijos padidėjimu, ypač aktyvuojant SIRT-1, PGC-1α ir TFAM. Tai pabrėžia reikšmingą mitochondrijų funkcijos vaidmenį HBOT neuroprotekciniame poveikyje.

 

HBOT mechanizmai neurodegeneracinėse ligose

Pagrindinis HBOT naudojimo neurodegeneracinėms ligoms (NDD) principas yra ryšys tarp sumažėjusio deguonies tiekimo ir jautrumo neurodegeneraciniams pokyčiams. Hipoksijos indukuojamas faktorius-1 (HIF-1) atlieka pagrindinį vaidmenį kaip transkripcijos faktorius, leidžiantis ląstelėms prisitaikyti prie mažo deguonies slėgio, ir yra susijęs su įvairiomis NDD, įskaitant AD, PL, Huntingtono ligą ir ALS, todėl jis yra svarbus vaistų taikinys.

Kadangi amžius yra reikšmingas daugelio neurodegeneracinių sutrikimų rizikos veiksnys, labai svarbu ištirti HBOT poveikį senėjimo neurobiologijai. Tyrimai parodė, kad HBOT gali pagerinti su amžiumi susijusius kognityvinius sutrikimus sveikiems vyresnio amžiaus asmenims.Be to, vyresnio amžiaus pacientams, turintiems reikšmingų atminties sutrikimų, po HBOT poveikio pagerėjo kognityviniai gebėjimai ir padidėjo smegenų kraujotaka.

 

1. HBOT poveikis uždegimui ir oksidaciniam stresui

HBOT parodė gebėjimą palengvinti neurouždegimą pacientams, sergantiems sunkia smegenų disfunkcija. Jis gali sumažinti uždegimą skatinančių citokinų (pvz., IL-1β, IL-12, TNFα ir IFNγ) kiekį, tuo pačiu padidindamas priešuždegiminių citokinų (pvz., IL-10) kiekį. Kai kurie tyrėjai teigia, kad HBOT susidarančios reaktyviosios deguonies formos (ROS) sukelia keletą teigiamų terapijos poveikių. Taigi, be nuo slėgio priklausomo burbuliukų mažinimo poveikio ir didelio audinių prisotinimo deguonimi, teigiami su HBOT susiję rezultatai iš dalies priklauso nuo susidarančių ROS fiziologinių vaidmenų.

2. HBOT poveikis apoptozei ir neuroprotekcijai

Tyrimai parodė, kad HBOT gali sumažinti hipokampo p38 mitogeno aktyvuotos baltymų kinazės (MAPK) fosforilinimą, dėl to pagerėja pažinimas ir sumažėja hipokampo pažeidimai. Nustatyta, kad tiek atskiras HBOT, tiek kartu su ginkmedžio ekstraktu sumažina Bax ekspresiją ir kaspazės-9/3 aktyvumą, todėl graužikų modeliuose sumažėja aβ25-35 sukeltos apoptozės dažnis. Be to, kitame tyrime nustatyta, kad HBOT išankstinis parengimas sukėlė toleranciją smegenų išemijai, o mechanizmai apima padidėjusią SIRT1 ekspresiją, padidėjusį B ląstelių limfomos 2 (Bcl-2) kiekį ir sumažėjusį aktyvios kaspazės-3 kiekį, o tai pabrėžia HBOT neuroprotekcines ir antiapoptozines savybes.

3. HBOT įtaka kraujotakai irNeurogenezė

HBOT vartojimas tiriamiesiems buvo susijęs su daugialypiu poveikiu kaukolės kraujagyslių sistemai, įskaitant hematoencefalinio barjero pralaidumo padidėjimą, angiogenezės skatinimą ir edemos mažinimą. Be to, kad padidina deguonies tiekimą audiniams, HBOTskatina kraujagyslių formavimąsiaktyvuojant transkripcijos faktorius, tokius kaip kraujagyslių endotelio augimo faktorius, ir stimuliuojant nervinių kamieninių ląstelių proliferaciją.

4. HBOT epigenetinis poveikis

Tyrimai parodė, kad žmogaus mikrovaskulinių endotelio ląstelių (HMEC-1) veikimas hiperbariniu deguonimi reikšmingai reguliuoja 8 101 geną, įskaitant tiek padidintą, tiek sumažintą ekspresiją, pabrėždamas genų ekspresijos padidėjimą, susijusį su antioksidacinio atsako keliais.